中醫(yī)藥護肝治療的幾個理(lǐ)論與實踐問題
護肝治療是臨床多(duō)種肝髒疾病應用(yòng)最廣泛、也是最重要的治療環節，所謂護肝治療或稱保肝治療，是指應用(yòng)藥物(wù)減輕肝細胞和組織損傷，促使受損肝細胞修複與再生，從而改善肝髒生化指标，恢複肝髒功能(néng)，促使疾病向愈的治療方法。有效的護肝治療還可(kě)消除肝纖維化發生的啓動因素，從而減少肝硬化發生的機會，其意義是重要的。中醫(yī)藥護肝治療的研究已經進行了多(duō)年，積累了豐富的經驗，已經成為(wèi)我國(guó)護肝治療難能(néng)替代的重要途徑和方法，但如何從總體(tǐ)上認識和把握這一領域的一些理(lǐ)論與實踐問題，仍然需要我們去進行深入而系統的研究與探讨。
一、中醫(yī)藥護肝治療的現狀與存在的問題
我國(guó)中西醫(yī)結合肝病研究最早即起始于中醫(yī)藥護肝治療，自五十年代起就受到中醫(yī)藥降酶退黃等作(zuò)用(yòng)的啓發，近二十年來，随着中西醫(yī)結合肝病研究的蓬勃開展，中醫(yī)藥辨證複方、單方單藥、中成藥、中藥提取物(wù)制劑的廣泛應用(yòng)，如五味子制劑（聯苯雙脂）、垂盆草(cǎo)制劑（垂盆草(cǎo)沖劑）、女貞子制劑（齊墩果酸片）、山豆根制劑（肝炎靈）、水飛薊制劑（益肝靈等）、甘草(cǎo)制劑（甘利欣、美能(néng)）等已成為(wèi)我國(guó)護肝藥物(wù)的主流，有的已成為(wèi)常規治療的必用(yòng)藥物(wù)，發揮了難能(néng)替代的重要作(zuò)用(yòng)，這些藥物(wù)分(fēn)别具有不同的作(zuò)用(yòng)途徑與機制，适應範圍十分(fēn)廣泛，選擇空間十分(fēn)寬闊，極大地豐富了肝病的治療學(xué)内容，也使中醫(yī)藥護肝治療成為(wèi)中西醫(yī)結合肝病研究的最重要領域。
同時應該看到，這一領域還存在一些問題需要我們去進行思考與解決，這些問題主要為(wèi)以下三個方面：首先是辨證中藥複方護肝療效的不确定性，辨證論治仍然是中醫(yī)藥護肝治療最重要的方法，但目前仍普遍存在較大的用(yòng)藥随意性，對反映肝損害的某些具體(tǐ)指标缺乏較強的針對性。因此，就護肝療效而言，就具有不确定性，難以經得起重複；同時因肝損害狀态與程度與辨證所依據的“證”常無必然關聯，因此，往往出現客觀指标與證候療效的分(fēn)離和不同步。其次，某些護肝降酶的中成藥和中藥提取物(wù)制劑普遍存在作(zuò)用(yòng)較為(wèi)單一，難以收到較好的綜合療效。其三，絕大部分(fēn)護肝中成藥和中藥提取物(wù)制劑均普遍存在較高的酶學(xué)指标反跳率，有人統計五種五味子劑型總降酶率達90.2%，平均降酶天數為(wèi)19.7天，其反跳率在40.%～69%之間；垂盆草(cǎo)制劑治療慢性肝炎，ALT複常率在73.6%～82之間，複發率在29%～53%之間；肝炎靈、益肝靈、甘利欣等也均有較高的反跳率。更為(wèi)重要的是，目前，國(guó)内對上述藥物(wù)的應用(yòng)時機、方法、劑量、療程及如何通過遞減用(yòng)量來防止指标反跳與複發均未形成共識，基本上任由臨床醫(yī)生憑經驗自行其事，這一現狀與臨床要求是極不适應的，這也促使我們去對這一領域的一些問題進行更深入的思考。
二、肝損傷的發生機制與主要标志(zhì)
肝損傷是指在一系列理(lǐ)化因素的作(zuò)用(yòng)下，肝細胞發生不同程度的腫脹、變性、壞死和凋亡，是各種肝病發生發展的最基本的病理(lǐ)狀态。肝損傷可(kě)由不同原因引起，如病毒感染、自身免疫反應、藥物(wù)、毒物(wù)、乙醇及代謝(xiè)障礙等。目前，肝損傷的發生機制已被初步認識與闡明，一般認為(wèi)分(fēn)為(wèi)化學(xué)性損傷和免疫性損傷兩大類。肝損傷的化學(xué)機制包括：肝細胞質(zhì)膜的損傷（細胞膜、線(xiàn)粒體(tǐ)膜等）、自由基損害、線(xiàn)粒體(tǐ)功能(néng)失調、細胞内離子濃度改變、代謝(xiè)紊亂等；免疫性損傷包括：TNF-α、IL-6、IL-8等細胞因子及NO的介導、補體(tǐ)系統的激活、枯否細胞與中性細胞等細胞間的相互作(zuò)用(yòng)及免疫變态反應的參與等。各種因素引起的肝損傷基本上都囊括了這兩種發生機制，又根據病因不同而各有所側重。
丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（AST）是最敏感的肝損傷生化檢測指标，肝内富含這兩種酶，肝内ALT含量為(wèi)血清中的100倍，濃度比血清中高1000～5000倍，當肝細胞被破壞，細胞膜通透性增高及線(xiàn)粒體(tǐ)損傷時，ALT、AST活性即可(kě)增高，隻要有10%的肝細胞壞死，就可(kě)使血清酶活性增高1倍。因ALT在肝細胞内主要分(fēn)布于細胞質(zhì)水溶相中，而AST80%分(fēn)布于線(xiàn)粒體(tǐ)内，少數分(fēn)布于水溶相。當輕度肝細變性、細胞膜通透性增加，從細胞内釋放出的主要是ALT，而當肝細胞嚴重病變或壞死時，線(xiàn)粒體(tǐ)内AST便釋放出來，故肝髒炎症輕時AST/ALT比值下降，重時則上升。ALT、AST檢測不僅僅對診斷和預後具有重要意義，也是多(duō)種肝病療效判定的重要依據。
三、中醫(yī)藥護肝治療的作(zuò)用(yòng)途徑
中醫(yī)藥護肝治療的主要途徑有以下幾個方面：
1、減輕肝實質(zhì)炎症    研究表明，雖然引起肝損傷的原因很(hěn)多(duō)，但肝組織對任何緻病因子的應答(dá)反應大體(tǐ)是一緻的，一些中醫(yī)治法和方藥可(kě)以減輕實質(zhì)炎症，減少肝細胞炎性滲出物(wù)和炎細胞浸潤，減少肝細胞壞死病竈，促使肝細胞修複與再生，這類藥物(wù)主要包括清熱解毒藥如敗醬、闆藍根、大青葉、雙花(huā)、連翹、黃芩、虎杖、生甘草(cǎo)、公英、田基黃等；清熱利濕藥如車(chē)前草(cǎo)、竹葉、赤小(xiǎo)豆、蒼術、白術等；疏肝利膽藥如柴胡、茵陳、栀子、金錢草(cǎo)、海金砂、大黃、羚羊粉等。另外，甘草(cǎo)、黃芩、當歸、連翹、柴胡、茵陳等藥還能(néng)增強肝髒解毒功能(néng)，使肝細胞内肝糖元蓄積增加，促進肝内物(wù)質(zhì)代謝(xiè)，其中又以甘草(cǎo)解毒作(zuò)用(yòng)最強，臨床應用(yòng)頻率也最高。
2、改善肝髒微循環    肝髒的微循環單位（即肝腺泡）是指一群肝實質(zhì)細胞圍繞着一條終末門靜脈和伴行的肝動脈與終末肝靜脈之間的網狀微循環結構，肝細胞能(néng)夠從血液中獲取充分(fēn)的營養物(wù)質(zhì)和氧，不僅有賴于肝髒有足夠的血流量，而且是以肝髒沒有微循環障礙為(wèi)前提的。活血化瘀法和相應的方藥如丹參、丹皮、赤芍、當歸、水紅子、澤蘭、紅花(huā)、馬鞭草(cǎo)、雞血藤、三七粉等，能(néng)擴張血管、改善門靜脈血流和肝内血液循環，防止微血管内凝，促進纖溶功能(néng)，減少部位缺血狀态，豐富肝細胞營養，從而發揮減輕肝損傷、加速病竈修複等作(zuò)用(yòng)。
3、改善肝細胞周圍的酸堿環境    研究表明，肝細胞周圍是酸性環境時，ALT不易向外釋放，從而使ALT、AST等生化指标改善。酸甘化陰藥如五味子、烏梅、山楂、木(mù)瓜、魚腥草(cǎo)、杭芍、牛膝等能(néng)調節肝細胞周圍的酸堿環境，減輕酶的滲出，從而達到降酶目的，也有人認為(wèi)這些藥物(wù)是通過穩定細胞膜降低肝細胞通透性而達到護肝作(zuò)用(yòng)的。
4、調節免疫功能(néng)    多(duō)種原因引起的肝損傷特别是病毒性肝炎的發病機制中與免疫系統的參與密切相關，肝細胞損害通常為(wèi)病毒誘發免疫反應所緻，因此，調節免疫功能(néng)也是護肝治療的重要途徑，其中尤以抑制免疫反應對減輕肝組織損害最為(wèi)重要，大部分(fēn)清熱解毒藥如黃芩、黃連、虎杖、闆藍根、大青葉、龍膽草(cǎo)、茵陳、大黃、生甘草(cǎo)、連翹等，活血化瘀藥如丹參、赤芍、丹皮、川芎、紅花(huā)、莪術等都具有較強的抑制免疫的作(zuò)用(yòng)，而臨床上這些藥物(wù)又恰恰是護肝治療所常用(yòng)的。
5、調節脂質(zhì)代謝(xiè)    全身及肝内脂質(zhì)代謝(xiè)紊亂是脂肪性肝損傷的重要原因，在脂肪肝患者中TG升高者可(kě)達60%～80%，調節全身及肝内脂質(zhì)代謝(xiè)是治療脂肪性肝損傷的重要途徑之一。研究表明，許多(duō)單味中藥和複方都具有較好的降脂和調節肝内脂肪代謝(xiè)的作(zuò)用(yòng)，如枸杞子、決明子、山楂、澤瀉、甘草(cǎo)、白術、膽草(cǎo)、三七、菊花(huā)等均可(kě)通過不同的途徑降低TG、Tch水平，減輕肝細胞的脂肪沉積、增加肝糖元的合成，促進肝細胞修複，從而減輕肝細胞變性壞死程度。
四、中醫(yī)藥護肝治療的作(zuò)用(yòng)機制
1、 一般性作(zuò)用(yòng)機制    中醫(yī)藥護肝治療的作(zuò)用(yòng)機制，一般認為(wèi)與下列因素有關：①對機體(tǐ)生物(wù)膜有直接保護作(zuò)用(yòng)，如柴胡皂苷、甘草(cǎo)皂苷等中藥成分(fēn)；②促進機體(tǐ)腎上腺分(fēn)泌糖皮質(zhì)激素，發揮應激性保護作(zuò)用(yòng)；③改變肝細胞膜機能(néng)，降低膜通透性，如五味子、垂盆草(cǎo)等降酶與其使肝細胞膜通透性降低使肝細胞内ALT滲出減少有關；④促進肝細胞内蛋白質(zhì)，肝糖元合成，促進肝細胞的修複與再生，如人參皂苷、黃芪多(duō)糖等均有此作(zuò)用(yòng)；⑤增強肝髒解毒功能(néng)，其主要機制為(wèi)：一是吸附作(zuò)用(yòng)，如甘草(cǎo)對許多(duō)藥物(wù)具有吸附作(zuò)用(yòng)，減少了機體(tǐ)對毒物(wù)的吸收，二是水解釋放出葡萄糖醛酸與毒物(wù)結合而起到解毒作(zuò)用(yòng)，三是促進腎上腺素釋放糖皮質(zhì)激素，從而對抗應激反應，如甘草(cǎo)、五味子即有此作(zuò)用(yòng)，四是誘導肝藥酶作(zuò)用(yòng)，提高解毒能(néng)力。
2、細胞分(fēn)子機制    中醫(yī)藥護肝治療作(zuò)用(yòng)已深入到細胞分(fēn)子學(xué)機制的探讨，有些作(zuò)用(yòng)機制已得到認識與闡明。主要有：①減少緻炎和凋亡相關介質(zhì)的産生，如有研究證實制大黃、敗醬、赤芍、石菖蒲等組成的複方制劑可(kě)以降低主要緻炎和凋亡相關介質(zhì)TNF-α；②研究證明對白介素的調節是中醫(yī)藥抗肝損傷的主要機制；③抑制介導細胞凋亡的膜蛋白Fas和Fasl的表達有助于減輕肝損傷程度；④抗自由基損傷，自由基損傷是各種肝損傷機制的共同通路之一，研究證明五味子提取物(wù)，胡黃連總皂苷等具有明顯抑制肝線(xiàn)粒體(tǐ)膜脂質(zhì)過氧化和超氧陰離子自由基的作(zuò)用(yòng)，從而抑制免疫性肝損傷等。
總之，中醫(yī)藥護肝治療是通過多(duō)層次、多(duō)方位、多(duō)靶點的作(zuò)用(yòng)機制得以實現的，除以上實驗研究的結論外，中醫(yī)藥調整人體(tǐ)機能(néng)、增強抗病能(néng)力等綜合療效也是促使肝損傷恢複的重要因素。實驗研究的結論為(wèi)我們提供了中醫(yī)藥護肝治療的藥理(lǐ)學(xué)依據。
五、中醫(yī)藥護肝治療臨床應把握的幾個問題
1、中醫(yī)藥護肝治療的療效目标   
中醫(yī)藥護肝治療追求的療效目标有以下四個方面：
（1）  生化指标複常   如前所述，肝損傷時以ALT、AST活性增高為(wèi)标志(zhì)，因此，促使ALT、AST複常及其他(tā)相關指标如ALP、TBil等改善或恢複是中醫(yī)藥護肝治療的首要目标。當然影像學(xué)、免疫學(xué)甚至病理(lǐ)學(xué)的改善或恢複同樣是醫(yī)患所共同期盼的。
（2）  症狀體(tǐ)征改善   肝損傷時可(kě)有相應的臨床症狀和體(tǐ)征，如惡心、厭油、嘔吐、乏力、發熱、納呆、失眠、肝腫大等，這些不适會使患者感到痛苦，在改善生化指标的同時，改善或清除這些症狀體(tǐ)征是重要的。
（3）  收效迅速快捷   在盡可(kě)能(néng)短的時間内以盡可(kě)能(néng)快的速度使ALT、AST及TBiL等生化指标複常，使症狀體(tǐ)征改善。
（4）  療效鞏固持久   在ALT、AST等生化指标複常後不反跳或最大程度地降低其反跳率，使ALT、AST等生化指标持續正常，以保持病情的穩定。
2、治療時機的把握   
臨床上中醫(yī)藥護肝治療時機的選擇主要依據ALT、AST、TBiL等肝髒生化指标的變化，隻要ALT、AST升高，即可(kě)進行中醫(yī)藥護肝治療。一般情況下，ALT、AST輕度升高，在100U/L以下，并兼有相應的症狀時，可(kě)單用(yòng)中藥複方，進行辨證治療，如應用(yòng)清熱解毒藥、清肝利膽藥、行氣活血藥等；ALT、AST中度升高，在100U/L～200U/L之間時，可(kě)用(yòng)口服降酶中成藥或中藥提取物(wù)制劑，如降酶靈、甘利欣、美能(néng)、西利賓胺等藥，并輔以中藥複方以針對相應的症狀體(tǐ)征；ALT、AST重度升高，數值在200U/L以上者，常需要靜脈用(yòng)甘利欣、美能(néng)或配合西藥谷胱苷肽、佳美等，以迅速改善生化指标，并輔助相應的中藥複方治療，以針對相應的症狀與體(tǐ)征，同時增強抗炎護肝的作(zuò)用(yòng)。一般說，輕度損害中藥複方是主導，中度損害，中藥複方作(zuò)聯合，重度損害，中藥複方是輔助，待肝髒生化指标複常後，還可(kě)辨證論治用(yòng)中藥複方以鞏固療效。當然，以上并非一成不變的固定模式，還要根據患者具體(tǐ)情況決定治療與用(yòng)藥。
3、治療方法的正确運用(yòng)
（1）中藥複方辨證治療   其基本原則應當是以肝損傷，ALT、AST升高為(wèi)靶點，以減輕肝髒炎症促使ALT、AST複常為(wèi)目标，以減輕相應的症狀體(tǐ)征為(wèi)輔助，這就要求在總結證候規律的基礎上，确定相對固定的治法與方藥，組方應在君臣佐使原則指導的前提下，适當參考藥理(lǐ)學(xué)研究結論，以提高方藥對肝損傷的針對性。其基本模式為(wèi)：基本方（護肝降酶，以辨病為(wèi)主）+适當的加減範圍（改善症狀和體(tǐ)征，以辨證為(wèi)主），因為(wèi)護肝治療目标隻有一個，因此，基本方應相對固定，也可(kě)設多(duō)個不同的基本方，以适應不同病因和病情。又因為(wèi)症狀體(tǐ)征往往因人而異，因此可(kě)靈活加減運用(yòng)。這樣主次分(fēn)明，才有望收到較好的療效。
（2）關于防止護肝降酶藥物(wù)停藥後反跳與複發   如上所述，多(duō)數護肝降酶藥物(wù)都有較高的反跳率，根據其反跳率高低排序依次為(wèi)五味子制劑、甘草(cǎo)制劑、山豆根制劑、垂盆草(cǎo)制劑、水飛薊制劑等，對降酶藥的合理(lǐ)選用(yòng)，對療程的科(kē)學(xué)設定，對用(yòng)量的循序遞減都是防止反跳的有力措施，如聯苯雙脂一開始可(kě)用(yòng)10粒/次，每日3次，一月後複查如ALT、AST複常，則可(kě)依次遞減為(wèi)每次8粒、6粒、4粒、2粒，每日3次；然後減為(wèi)每次1粒，先每日3次，依次遞減為(wèi)每日一次、間日一次、每周二次，以上劑量各服2周，最後停藥。再如甘利欣開始用(yòng)150mg（3支），用(yòng)3周，ALT、AST複常後可(kě)減為(wèi)100mg（2支）用(yòng)2周，50mg（1支）用(yòng)1周，複查ALT、AST仍正常，仍需服用(yòng)甘利欣膠囊以鞏固療效；一般口服降酶中成藥常規量一個月，ALT、AST複常後，改為(wèi)1/2用(yòng)量2周，1/3用(yòng)量1周，以求鞏固。當然以上純屬個人經驗與看法，不一定就是最佳方案，但筆(bǐ)者始終認為(wèi)這種遞減用(yòng)量的方法是防止反跳的有效措施，惜目前國(guó)内對療程、遞減用(yòng)量和速率等均未形成共識。
（3）關于針對病因的治療   中醫(yī)藥護肝治療的重要性已如前述，護肝治療是解決各種病因導緻的共性的肝損傷這一病理(lǐ)結果，最佳護肝療效有時還離不開有效的病因治療，如對乙型肝炎的抗病毒治療，或酒精(jīng)性肝損害的戒酒，藥物(wù)性肝損害的及時停藥，對糖尿病引起脂肪性肝損害則要有效地控制血糖等等，隻有因果兼顧，标本同治，才會收到良好的護肝療效。
護肝治療是臨床上絕大部分(fēn)肝病患者必不可(kě)缺的治療過程，其重要性不言而喻，中醫(yī)藥在這一過程中發揮的作(zuò)用(yòng)是舉足輕重的，也是不可(kě)替代的。對目前尚存在的一些問題，需要我們經常從臨床實踐的角度去進行科(kē)學(xué)的觀察與總結，從學(xué)術理(lǐ)論的高度去進行深入的思考與探索，以便發現規律、積累經驗、完善方法，最終形成共識并制定出臨床适用(yòng)的護肝治療常規，以造福于廣大患者并适應于中西醫(yī)結合肝病研究的客觀需要。